Před založením města stála na sever od dnešního městského centra trhová osada (první písemná zmínka 1253), jejíž název pocházel nejspíš ze slova „kláty“ (= pařezy, špalky). Město stejného jména bylo založeno jako královská fundace a osídleno německými kolonisty někdy před rokem 1288. První zmínka o Klatovech jako městě se nachází v listině krále Václava o záhubě klatovských měšťanů při velkém ohni v roce 1288. Další dochovaný pramen zmiňující město Klatovy je zakládací listina špitálu sv. Ducha od Konráda z Pomuka, měšťana klatovského, z roku 1289.[1] Klatovský historik Jindřich Vančura o založení říká: "Jistě nepochybíme, domníváme-li se, že se tak událo ve stejné době kolem roku 1260".[2] Ale v tomto případě se výslovně jedná pouze o dohad. Starší než výše uvedená data je zmínka z tzv. fromuláře Jindřicha Italika (Vlacha), která je však nedatovaná a Vančura jen zpětně dedukuje její dataci do roku 1277 (resp. 1276).[3] O spolehlivosti tohoto pramene se však vede diskuze.[4] Město mělo už v době založení velké čtvercové náměstí, pravidelný šachovnicový půdorys a hradby vybudované ve 13. a 14. století.

Velký rozkvět zažilo za vlády Lucemburků, kdy získalo různá práva, např. právo mílové, právo užívání příjmů z pozemků a právo výročního trhu na neděli. Zprvu obyvatelstvo Klatov tvořili převážně Němci, ale postupně se město zalidňovalo českým obyvatelstvem. V husitských dobách bylo město husitské. Po bitvě u Lipan stálo při králi Jiřím z Poděbrad. Město dále rozkvétalo, v roce 1547 bylo dokonce uváděno jako sedmé nejbohatší město v Čechách. V roce 1547 se začíná také stavět Černá a Bílá věž, renesanční radnice, farní chrám a nové městské domky.

Po bitvě na Bílé hoře začíná špatné období i pro Klatovy – vpády vojsk za třicetileté války, požáry, konfiskace jmění, násilné pokatoličtění. Toto období končí roku 1636 s příchodem jezuitů, kteří ve středu města postavili barokní kostel a řádovou kolej se seminářem. Nový rozkvět města začíná v roce 1685, kdy se Klatovy stávají díky obrazu Panny Marie Klatovské poutním místem. V roce 1689 založili francouzští žháři požár, který zničil prakticky všechny pozdně gotické a renesanční památky. Od roku 1751 do roku 1849 byly Klatovy krajským městem, později jen okresním. Roku 1812 poctil svojí návštěvou Klatovy sám císař František II.

Od 1. poloviny 19. století se v Klatovech začíná rozvíjet textilní průmysl – první manufaktury přádelnické a plátenické výroby. V roce 1813 se podařilo místním pěstitelům vyšlechtit z drobných francouzských karafiátů klatovské karafiáty. Tyto květiny pak reprezentovaly Klatovy na mnoha světových výstavách a to i úspěšně. 6. října 1876 byl zahájen provoz na železniční trati Plzeň – Klatovy (dnes trať 183). Nádraží bylo vybudováno v polích pod Klatovskou hůrkou, 2 km severozápadně od centra města. Díky železnici se město v 19. a 20. století nadále rozvíjelo, v roce 1898 mělo 12 764 obyvatel, z toho 248 Němců.

Počátkem 20. století byly vystavěny mnohé nové významné stavby jako např. Okresní úřad, muzeum, záložna, nemocnice, sokolovna, elektrárna. Za druhé světové války byly Klatovy zbaveny svého přirozeného správního území, když byly velké části Šumavy připojeny k Říši (hranice vedla mezi městy Janovice nad Úhlavou a Nýrsko, a jižně od Sušice). V té době byly Klatovy centrem odbojového hnutí, které bylo v době heydrichiády tvrdě potlačeno popravou 73 vlastenců v Lubském lese. V roce 1945 byly některé části města těžce poškozeny bombardováním – zcela zničena byla např. budova nádraží. Město bylo osvobozeno 5.5.1945 americkou armádou.

Po druhé světové válce a nástupu komunismu dochází k masivní výstavbě nových průmyslových závodů i obytných celků. Správní reformou z roku 1960 se Klatovy staly centrem rozlehlého okresu, který nově zahrnuje také Sušici, Horažďovice a oblasti Šumavy od Nýrska až po Modravu. Postupně jsou do obvodu městského národního výboru integrovány okolní obce jako Luby, Štěpánovice nebo Střeziměř. Nová sídlištní výstavba proniká i do blízkosti centra města. S návratem demokracie po roce 1989 se začíná věnovat větší pozornost městským památkám a dochází k jejich rekonstrukci, což se velmi kladně podepsalo na tváři města. Postupem času zanikají některé průmyslové podniky (např. Škoda Klatovy v roce 2002). Na okraji města se staví nové autosalony, čerpací stanice a hypermarket.